一、505(b)(2)简介
1984年，美国《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman 修正案) 将505(b)(2)作为一种新的新药申报途径正式予以确定，旨在避免重复已经开展的相关研究。该途径可以允许有诸如剂量或剂型的改变，常需要除了生物利用度以外的数据。
FDA的化药申请包括以下三种方式：
505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)。505(b)(1)和505(b)(2)为新药申请(New Drug Application，NDA)，505(j)为简略新药申请(Abbreviated New Drug Application，ANDA)。
505(b)(2)是基于对已批准药物的改良和新发现而进行的新药申请，申请者需提交完整的安全性和有效性研究报告，但报告中的部分信息并非来源于申请者开展的研究。
外部资源包括以下两种形式:
1）已经发表的文献。一般为公开发表，且公众可以获得结论、分析结果以及汇总数据。但是申请者却并没有参考原始数据的权利，也不能复制或者补充分析过程。
2）FDA的研究发现。即FDA对于已上市药品安全、有效性的结论，通常来自于药品各项审评的结论。
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主要特征 |
505(b)(1) |
505(b)(2) |
505(j) |
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申请类型 |
创新药 |
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所需研究 |
安全、有效性（全部） |
安全、有效性（部分） |
生物等效性/生物利用度 |
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新化学实体 |
是 |
是/否 |
否 |
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新适应症 |
是 |
是 |
否 |
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新剂型 |
是 |
是 |
否 |
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专利 |
是 |
是 |
否 |
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市场独占期 |
是 |
是 |
仅首仿药 |
二、505(b)(2)途径已批准药品
2012~2021年，FDA总共批准了531个505(b)(2)新药申请，各年批准数量基本保持恒定；其中2017年最多，达到了73个，远远超过505(b)(1)申请获批的产品54个。从近10年数据来看，美国FDA批准的新药，40%是505(b)(1)，60%是505(b)(2)。
505(b)(2)路径并非仅适用于某个特殊产品，而是聚焦于新药申请资料获取的来源，适用于多种产品。从2012~2021年的531个505(b)(2)NDA申请数据来看，新配方或新厂商（Type 5）为主要的方式，占42%；其次是新剂型（Type 3），总计140个。整体数据表明505(b)(2)批准的大多数产品与现有药品相比变化相对较小。
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类型 |
定义 |
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Type |
New Molecular Entity |
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Type 2 |
New Active Ingredient |
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Type 3 |
New Dosage Form |
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Type 4 |
New Combination |
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Type 5 |
New Formulation or New Manufacturer |
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Type 6 |
New Indication (no longer used) |
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Type 7 |
Drug Already Marketed without Approved NDA |
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Type 8 |
Partial Rx to OTC Switch |
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Type 10 |
New Indication Submitted as Distinct NDA |
505(b)(2)批准的药物可有资格获得加速审评或批准，或被指定为孤儿药制剂。在531个申请中，有70个（13.18%）获得了优先审评，42个（7.91%）获得了快速通道认定，7个（1.32%）获得了加速批准，7个（ 1.32% ）获得了突破性认定，75个（14.12%）获得了孤儿药认定。
531个申请号有474个被纳入美国橙皮书，其中有426个（89.87%）被指定为RLD，表明大多数产品有资格被后来的ANDA或505(b)(2)产品仿制，但须受排他权限制。相反，当505(b)(2)产品未被指定为RLD时，可部分屏蔽其免受ANDA或进一步的505(b)(2)竞争。
2012-2021年共有381个活性成分（包括复方）通过505(b)(2)途径获得批准。肾上腺素申请号最多，共计7个，其次依发韦仑；拉米夫定；富马酸替诺福韦二吡呋酯的复方制剂，申请号为6个。
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活性成分 |
申请号数量 |
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Epinephrine |
7 |
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Efavirenz;Lamivudine;Tenofovir Disoproxil Fumarate |
6 |
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Argatroban |
5 |
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Dolutegravir;Lamivudine;Tenofovir Disoproxil Fumarate |
5 |
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Ephedrine Sulfate |
5 |
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Lamivudine;Tenofovir Disoproxil Fumarate |
5 |
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Methylphenidate Hydrochloride |
5 |
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Naloxone Hydrochloride |
5 |
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Phenylephrine Hydrochloride |
5 |
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Atropine Sulfate |
4 |
据2017-2021年FDA公布的505(b)(2)获批情况可见，注射和口服给药在505(b)(2)中占的比重较大，总体占比70~80%。目前纳米晶或者微球等长效给药、脂质体或者其他方式的靶向给药等是主流改良方向。
2012-2021年共有350家企业通过505(b)(2)途径获得NDA批准，申报505(b)(2)的公司数量巨大，表明总体市场不集中。Fresenius Kabi申请号数量最多，共计16个；其次是Mylan Laboratories，申请号数量为9个。值得一提的是，石药欧意Conjupri和上海迪赛诺Dolutegravir, Lamivudine And Tenofovir Disoproxil Fumarate已通过505(b)(2)途径获FDA批准上市。
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申请企业 |
申请号数量 |
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Fresenius Kabi Usa Llc |
16 |
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Mylan Laboratories Ltd |
9 |
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Cipla Ltd |
8 |
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Hospira Inc |
8 |
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Sun Pharma Global Fze |
8 |
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Dr Reddys Laboratories Ltd |
7 |
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Teva Pharmaceuticals Usa |
6 |
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Silvergate Pharmaceuticals Inc |
6 |
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Accord Healthcare Inc |
6 |
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Exela Pharma Sciences Llc |
6 |
350个申请人中，超过76%的申请人仅申请一份505(b)(2)，约94%的申请人不超过4份505(b)(2)申请。持有批准505(b)(2)申请数量最多的生产商主要是仿制药生产商，如Mylan、Cipla、Teva和Fresenius是世界上最大的仿制药生产商，在申请505(b)(2)最多的生产商名单中占据前几位。
2019年12月19日，FDA批准了CONJUPRI ® （马来酸左旋氨氯地平）片剂用于治疗高血压的新药上市申请（NDA）。此为中国医药企业率先向美国FDA递交的新药上市申请并经过FDA正常审批途径，成为首个FDA完全批准的中国本土创新药。
马来酸左旋氨氯地平片在美国的临床开发是依据中国的安全及疗效数据，以及显示左旋氨氯地平比氨氯地平有较少不良反应的数据。
2020年10月6日，上海迪赛诺生物医药公司所持产品多替拉韦钠拉米夫定替诺福韦片（50mg/300mg/300mg，DLT片）通过了美国食品药品监督管理局（FDA）的暂定批准。DLT片是迪赛诺在国际市场的首个以NDA获批的新药，是中国第二个505(b)(2) 改良新药在美国获批。
DLT片是联合了整合酶链转移抑制剂（INSTI）和两种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的新的复方制剂，可用于感染人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的成人和儿童的临床治疗。2019年，世界卫生组织（WHO）将DLT列入抗艾滋病一线治疗药物。
据不完全统计，2012-2021年共有20家印度企业通过505(b)(2)途径获得NDA批准。SUN PHARMA申请号数量最多，共计12个；其次是CIPLA LTD，申请号数量为7个。
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企业名称 |
申请号数量 |
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Sun Pharma |
12 |
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Cipla Ltd |
7 |
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Dr Reddys Laboratories Ltd |
5 |
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Macleods Pharmaceuticals Ltd |
5 |
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Lupin Ltd |
4 |
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Aurobindo Pharma Ltd |
3 |
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Hetero Labs Ltd |
3 |
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Eton Pharmaceuticals |
2 |
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Jubilant Draximage Inc |
2 |
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Alembic Pharmaceuticals Ltd |
1 |
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Amderma Pharmaceuticals Llc |
1 |
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Cipher Pharmaceuticals Ltd |
1 |
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Emcure Pharmaceuticals Ltd |
1 |
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Insite Vision Inc |
1 |
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Laurus Labs Ltd |
1 |
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Micro Labs Ltd |
1 |
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Ranbaxy Laboratories Ltd |
1 |
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Sedor Pharmaceuticals Llc |
1 |
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Strides Arcolab Ltd |
1 |
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Zydus Worldwide Dmcc |
1 |
Cipla（西普拉）是一家印度跨国制药和生物技术公司，于1935年由Khwaja Abdul Hamied作为一个“化学，工业和制药实验室”在印度孟买成立，在1984年7月20日更名为西普拉有限公司。1985年，美国FDA批准其原料药生产基地。Cipla如今是印度的第二大药厂，资金及科研力量雄厚，尤其是在廉价抗艾滋和抗癌药物方面。
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商品名 |
申请号 |
剂型 |
批准日期 |
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Abacavir And Lamivudine |
208775 |
Tablet, For Suspension;Oral |
2017-04-06 |
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Lopinavir And Ritonavir |
205425 |
Pellets;Oral |
2015-05-21 |
|
Ritonavir |
205040 |
Tablet; Oral |
2015-03-29 |
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Efavirenz, Lamivudine, And Tenofovir Disoproxil Fumarate |
204568 |
Tablet; Oral |
2013-12-30 |
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Lamivudine; Nevirapine; Zidovudine |
203076 |
Tablet; Oral Suspension |
2012-10-16 |
|
Lamivudine; Zidovudine |
202814 |
Tablet, For Suspension; Oral |
2012-06-15 |
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Nevirapine |
202212 |
Tablet, For Suspension; Oral |
2012-04-30 |
三、505(b)(2)已批准药品获取
NDA and BLA Calendar Year Approvals
https://www.fda.gov/drugs/nda-and-bla-approvals/nda-and-bla-calendar-year-approvals
戊戌数据美国上市药品库
https://www.wuxuwang.com/yaopinus
