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modRNA技术：一种蛋白表达新方法

早在上世纪90年代，注射裸信使核糖核酸（mRNA）已经能够在体内实现外源性蛋白的表达。然而，mRNA的不稳定性及高度免疫原性阻碍了这项技术的进一步发展与应用。近年来，随着对mRNA结构的认识深入及核酸技术的进步，可化学合成并修饰信使核糖核酸，即ChemicallysyntheticmodifiedmessageRNA（modRNA）。

化学合成修饰信使核糖核酸（modRNA）是指利用化学修饰的碱基在体外合成mRNA，为一种新型的基因载体。该技术以不同修饰的碱基为原料，将含有mRNA生物信息的DNA片段进行体外转录以合成modRNA，再经由脂质体或纳米颗粒等介质转入靶细胞中进行蛋白质的翻译表达，从而实现体内外快速、高效、脉冲式地表达具有生物活性的目标蛋白，以达到治疗疾病的目的。

1.modRNA与体细胞重编程

2010年，哈佛大学博士后Luigi Warren的实验团队开创性地体外合成表达Oct4/Sox2/c-Myc/Klf4这4个转录因子的5mC/ψ-modRNA，并将其共同导入多种人体细胞中^[1]，最终诱导产生具有全能性的iPSCs，这为重编程及定向分化研究提供了一种全新且安全可靠的方法。

Luigi Warren的实验设计简图

2016年，Luni等^[2]通过自动化的微流控系统进一步优化了体细胞重编程的微环境，增强了细胞自身及细胞间的自分泌及旁分泌作用，2周时间即可产生纯度高、均一性好的iPSCs，兼具成本低、远程控制等优点，为该技术更好地应用于基础研究、疾病治疗奠定了基础。值得注意的是，对比逆转录病毒，modRNA诱导的iPSCs在转录水平更接近于ESCs。

2.modRNA与组织再生

modRNA能有效调控靶细胞的分化、增殖，促进损伤后组织或器官结构及功能的恢复，故可作为组织修复与再生的一种有效治疗手段，尤其在心肌再生与骨修复方面的报道较多。

2013年，Lui等^[3-4]率先利用编码VEGF的modRNA，促进心脏祖细胞向血管内皮细胞分化，从而有助于心肌细胞的增殖及存活，与DNA质粒相比，其在减少心梗范围、改善血供及加快心功能恢复方面效果更好，因而具有良好的临床应用价值。2018年，Carlsson等^[5]进一步利用N1ψ-modVEGF在大型动物体内验证了modRNA技术在治疗心血管疾病方面的可行性。此外，有研究表明，心梗早期注射modIGF1（Insulin-likeGrowthFactor1，胰岛素样生长因子1）有利于心肌细胞的存活，进而能够有效地改善心梗的预后情况。

骨形态发生蛋白（BoneMorphogeneticProteins，BMPs）这类细胞因子在调控骨骼生长发育及促进骨修复再生中具有重要作用。modRNA作为一种高效、安全的基因替代技术，在该领域的潜在应用价值也逐渐受到了认可，近年来多篇文献报道，modBMP-2和modBMP-9结合纳米载体能够有效修复骨缺损，在骨再生中具有巨大的临床转化前景^[6-7]。

3.modRNA与基因治疗

迄今为止，各种基因载体在基因缺陷疾病的替代治疗和目的蛋白的过表达领域中均取得了显著成果。在体外研究中，Wang等^[8]通过病人来源的iPSCs构建组织工程心脏补片，经shRNA及crispr/cas9等基因编辑技术敲低或敲除Tafazzin基因（TAZ）来构建巴氏综合征（Barthsyndrome，BTHS）疾病模型，最后利用modRNA技术过表达TAZ来逆转疾病的进程，以此探索疾病发生发展的病理生理过程，并为临床药筛提供依据。在体内治疗中，肺表面活性蛋白-B（surfactantproteinB，SP-B）缺陷症是由于机体肺泡Ⅱ型上皮细胞产生SP-B不足引起的一种致死性肺部疾病。

2011年，Kormann等^[9]让SPB缺陷的小鼠模型吸入modSP-B，发现能够有效弥补小鼠体内SP-B的缺失，改善呼吸系统的不良症状，显著提高生存率。此外，modEPO（促红细胞生成素，Erythropoietin）作为基因治疗的另一代表性成果，多项研究均表明，与未修饰的mRNA相比，modRNA能够显著提高mRNA的稳定性，抑制机体免疫应答的激活，进而实现更高水平、更长时间的EPO的表达，从而更有效地提高血液中红细胞水平^[10-11]。

4.modRNA与疫苗mRNA

2017年，Nature和Cell均发表了modRNA疫苗在抗zika病毒中应用的报道，modRNA编码信号肽、zika病毒的前膜蛋白和包膜蛋白后，能够在宿主体内自组装成具有免疫原性而无感染能力的病毒样颗粒，进而激活免疫系统产生特异性免疫应答，最终实现保护小鼠甚至灵长类动物较长时间免受zika病毒感染及损害的目的^[12-13]。

研究人员设计了一种脂质纳米粒(LNP)包被编码野生型或变异型zika病毒结构基因的修饰mRNA疫苗，并测试了其在小鼠体内的免疫原性和保护作用。两个剂量的编码PRM-E基因的改良mR-LNPs产生病毒样颗粒，产生较高的中和抗体滴度(∼1/100,000)，可防止zika病毒感染并授予灭菌免疫。

此外，随着肿瘤疫苗研究的兴起，modRNA疫苗在肿瘤免疫治疗中的作用也逐渐引起了人们的关注，已经有科学家利用modRNA编码个体化突变的多个新表位或双特异性T细胞诱导抗体，成功招募并激活T淋巴细胞介导的特异性免疫应答^[14]，从而达到抑制甚至清除肿瘤的目的。modRNA肿瘤疫苗不仅能够实现肿瘤治疗的个体化，还能够通过重复注射、持续表达的方式增强抗肿瘤的疗效，或许是肿瘤免疫治疗的一种新兴策略。

[1] Warren L, Manos PD, Ahfeldt T, et al. Highly efficient reprogramming to pluripotency and directed differentiation of human cells with synthetic modified mRNA [J]. Cell Stem Cell,

2010,7(5):618-630.

[2] Luni C, Giulitti S, Serena E, et al. High -efficiency cellular reprogramming with microfluidics [J]. Nat Methods,2016,13 (5): 446-452.

[3] Lui KO, Zangi L, Silva EA, et al. Driving vascular endothelial cell fate of human multipotent Isl1+ heart progenitors with VEGF modified mRNA [J]. Cell Res,2013,23(10):1172-1186.

[4] Zangi L, Lui KO, von Gise A, et al. Modified mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction [J]. Nat Biotechnol,2013,31(10):898-907.

[5] Carlsson L, Clarke JC, Yen C, et al. Biocompatible, purified vegf-a mRNA improves cardiac function after intracardiac injection 1 week post-myocardial infarction in swine [J]. Mol Ther Methods Clin Dev,2018,9:330-346.

[6] Balmayor ER, Geiger JP, Aneja MK, et al. Chemically modified RNA induces osteogenesis ofstem cells and human tissue explants as well as accelerates bone healing in rats [J]. Biomaterials,2016, 87:131-146.

[7] Khorsand B, Elangovan S, Hong L, et al. A comparative study of the bone regenerative effect of chemically modified RNA encoding BMP-2 or BMP-9 [J]. AAPS J,2017,19(2):438-446.

[8] Wang G, McCain ML, Yang L, et al. Modeling the mitochondrial cardiomyopathy of barth syndrome with induced pluripotent stem cell and heart -on -chip technologies [J]. Nat Med,2014,20 (6): 616-623.

[9] Kormann MS, Hasenpusch G, Aneja MK, et al. Expression of therapeutic proteins after delivery of chemically modified mRNA in mice [J]. Nat Biotechnol,2011,29(2):154-157.

[10] Kariko K, Muramatsu H, Keller JM, et al. Increased erythropoiesis in mice injected with submicrogram quantities of pseudouridinecontaining mRNA encoding erythropoietin [J]. Mol Ther,2012,20 (5):948-953.

[11] Thess A, Grund S, Mui BL, et al. Sequence-engineered mRNA without chemical nucleoside modifications enables an effective protein therapy in large animals [J]. Mol Ther,2015,23(9):1456- 1464.

[12] Pardi N, Hogan MJ, Pelc RS, et al. Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination [J]. Nature, 2017,543(7644):248-251.

[13] Richner JM, Himansu S, Dowd KA, et al. Modified mRNA vaccines protect against zika virus infection [J]. Cell,2017,168(6): 1114-1125.

[14] Stadler CR, Bahr-Mahmud H, Celik L, et al. Elimination of large tumors in mice by mRNA-encoded bispecific antibodies [J]. Nat Med,2017,23(7):815-817.
来源：戊戌数据

2021-05-20
绿叶制药创新药利斯的明多日透皮贴剂获欧盟多国上市许可资格

5月24日，绿叶制药集团宣布，其自主研发的创新制剂 -- 利斯的明多日透皮贴剂的上市申请已成功通过欧盟非集中审评程序。自2021年5月21日审评结束之日起，该产品已具备在欧盟多个参审成员国的上市许可资格。利斯的明多日透皮贴剂用于治疗与阿尔茨海默病相关的轻、中度痴呆症。该产品通过给药途径创新，由绿叶制药德国子公司Luye Pharma AG的透皮释药技术平台开发，是集团在中枢神经治疗领域的核心产品。

剂型“升级”，针对临床痛点

阿尔茨海默病是一种不可逆的神经退行性疾病，尽早干预对于改善症状，延缓疾病进展具有重要的临床意义。然而，由于该疾病造成的记忆障碍、认知异常等问题，使老年患者的治疗存在诸多困难。实际临床治疗过程中，患者存在依从性差、因不良事件停药发生率高、用药管理困难等问题，严重影响治疗效果之余，也给家庭、社会带来沉重的照护和经济负担。《2019年世界阿尔茨海默病报告》^[1]指出：超过50%的照护者称其健康因照护责任而受到影响，每年全球的痴呆症治疗费用估计约1万亿美元。

阿尔茨海默病被誉为最难突破的治疗领域之一，一方面新药研发进展缓慢，另一方面现有治疗药物非常有限。据《2019阿尔茨海默病事实与数据报告》，截至2019年，美国食品药品监督管理局仅批准了六款阿尔茨海默病治疗药物^[2]，利斯的明是其中之一，为治疗阿尔茨海默病相关痴呆症的一线用药，在全球市场销售。

利斯的明多日透皮贴剂通过在给药途径上创新，每周经皮肤给药两次，可在一定程度上改善患者及其照护者的用药管理难的痛点。与市售的利斯的明单日透皮贴剂相比，利斯的明多日透皮贴剂具有更低的使用频率，简化用药管理的同时，可改善患者的用药依从性；与口服制剂相比，该药物通过透皮给药的方式，亦为存在吞咽困难的病患提供了良好的用药便捷性，并有望降低恶心、呕吐等肠胃不良反应的发生率。绿叶制药已提交并获得该产品的多项国际专利。

绿叶制药集团德国子公司Luye Pharma AG专注于透皮释药技术逾20年，也是目前欧洲最大的独立透皮系统制造商之一。凭借在透皮释药领域领先的研发实力、一流的制造技术，Luye Pharma AG长期为全球客户提供透皮贴剂的一站式服务平台。

商业化加速，服务更多患者

据估计，全球已有超过5000万名痴呆症患者；而预计到2050年，这一数字将增至1.52亿^[3]。随着患者数量的日益攀升，阿尔茨海默病已成为全球范围的一大公共健康挑战。

为了尽快将这一新的治疗选择带给患者，绿叶制药正在加快推进利斯的明多日透皮贴剂在各地市场的商业化进程。该产品在欧洲市场的销售将由绿叶制药当地的附属公司以及其他合作伙伴覆盖。此前，该产品在欧洲地区四个国家的商业化权利已授予Italfarmaco集团，希联合Italfarmaco在中枢神经疾病领域的丰富经验以及强大的业务运营体系，提高当地患者的用药可及性。

在欧洲市场之外，利斯的明多日透皮贴剂在日本即将开始Ⅲ期临床试验，公司已就该产品在日本市场的开发及商业化权利与东和药品达成协议；同时，利斯的明多日透皮贴剂也在中国进入临床阶段。除了欧洲、日本和中国市场，绿叶制药亦准备在其他国家地区注册该产品。

“全球阿尔茨海默病的患者人数日益庞大，而现有治疗选择却十分有限，为患者及其照护者带来沉重的负担。我们希望致力于该疾病未满足的治疗需求，为广大患者提供创新的治疗方案，提升患者及其照护者的生活质量。”绿叶制药集团总裁杨荣兵表示：“包括阿尔茨海默病在内的中枢神经治疗领域是绿叶制药重要的战略治疗领域之一，我们将持续深耕这一领域，以期为全球更多有需要的患者服务。”

围绕中枢神经疾病领域，绿叶制药已有一系列在研创新制剂和创新药同步在全球不同国家开发，涵盖阿尔茨海默病、抑郁症、帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍等。其中，多个新药已进入后期临床或新药上市申请阶段。今年一月至今，已有两款新产品 -- 治疗精神分裂症的瑞欣妥^®（注射用利培酮微球（II））、治疗阿尔茨海默病的金斯明^®（利斯的明单日透皮贴剂）已陆续在华上市。

消息来源：绿叶制药
来源：美通社

2021-05-24

浅谈505(b)(2)药物批准途径

一、505(b)(2)简介

1984年，美国《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman 修正案) 将505(b)(2)作为一种新的新药申报途径正式予以确定，旨在避免重复已经开展的相关研究。该途径可以允许有诸如剂量或剂型的改变，常需要除了生物利用度以外的数据。

FDA的化药申请包括以下三种方式：

505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)。505(b)(1)和505(b)(2)为新药申请(New Drug Application，NDA)，505(j)为简略新药申请(Abbreviated New Drug Application，ANDA)。

505(b)(2)是基于对已批准药物的改良和新发现而进行的新药申请，申请者需提交完整的安全性和有效性研究报告，但报告中的部分信息并非来源于申请者开展的研究。

外部资源包括以下两种形式:

1）已经发表的文献。一般为公开发表，且公众可以获得结论、分析结果以及汇总数据。但是申请者却并没有参考原始数据的权利，也不能复制或者补充分析过程。

2）FDA的研究发现。即FDA对于已上市药品安全、有效性的结论，通常来自于药品各项审评的结论。

**FDA药品申报3种路径间的差异**
主要特征	505(b)(1)	505(b)(2)	505(j)
申请类型	创新药	创新药	仿制药
所需研究	安全、有效性（全部）	安全、有效性（部分）	生物等效性/生物利用度
新化学实体	是	是/否	否
新适应症	是	是	否
新剂型	是	是	否
专利	是	是	否
市场独占期	是	是	仅首仿药

二、505(b)(2)途径已批准药品

2012~2021年，FDA总共批准了531个505(b)(2)新药申请，各年批准数量基本保持恒定；其中2017年最多，达到了73个，远远超过505(b)(1)申请获批的产品54个。从近10年数据来看，美国FDA批准的新药，40%是505(b)(1)，60%是505(b)(2)。

505(b)(2)路径并非仅适用于某个特殊产品，而是聚焦于新药申请资料获取的来源，适用于多种产品。从2012~2021年的531个505(b)(2)NDA申请数据来看，新配方或新厂商（Type 5）为主要的方式，占42%；其次是新剂型（Type 3），总计140个。整体数据表明505(b)(2)批准的大多数产品与现有药品相比变化相对较小。

类型	定义
Type	New Molecular Entity
Type 2	New Active Ingredient
Type 3	New Dosage Form
Type 4	New Combination
Type 5	New Formulation or New Manufacturer
Type 6	New Indication (no longer used)
Type 7	Drug Already Marketed without Approved NDA
Type 8	Partial Rx to OTC Switch
Type 10	New Indication Submitted as Distinct NDA

505(b)(2)批准的药物可有资格获得加速审评或批准，或被指定为孤儿药制剂。在531个申请中，有70个（13.18%）获得了优先审评，42个（7.91%）获得了快速通道认定，7个（1.32%）获得了加速批准，7个（ 1.32% ）获得了突破性认定，75个（14.12%）获得了孤儿药认定。

531个申请号有474个被纳入美国橙皮书，其中有426个（89.87%）被指定为RLD，表明大多数产品有资格被后来的ANDA或505(b)(2)产品仿制，但须受排他权限制。相反，当505(b)(2)产品未被指定为RLD时，可部分屏蔽其免受ANDA或进一步的505(b)(2)竞争。

2012-2021年共有381个活性成分（包括复方）通过505(b)(2)途径获得批准。肾上腺素申请号最多，共计7个，其次依发韦仑；拉米夫定；富马酸替诺福韦二吡呋酯的复方制剂，申请号为6个。

活性成分	申请号数量
Epinephrine	7
Efavirenz;Lamivudine;Tenofovir Disoproxil Fumarate	6
Argatroban	5
Dolutegravir;Lamivudine;Tenofovir Disoproxil Fumarate	5
Ephedrine Sulfate	5
Lamivudine;Tenofovir Disoproxil Fumarate	5
Methylphenidate Hydrochloride	5
Naloxone Hydrochloride	5
Phenylephrine Hydrochloride	5
Atropine Sulfate	4

据2017-2021年FDA公布的505(b)(2)获批情况可见，注射和口服给药在505(b)(2)中占的比重较大，总体占比70~80%。目前纳米晶或者微球等长效给药、脂质体或者其他方式的靶向给药等是主流改良方向。

2012-2021年共有350家企业通过505(b)(2)途径获得NDA批准，申报505(b)(2)的公司数量巨大，表明总体市场不集中。Fresenius Kabi申请号数量最多，共计16个；其次是Mylan Laboratories，申请号数量为9个。值得一提的是，石药欧意Conjupri和上海迪赛诺Dolutegravir, Lamivudine And Tenofovir Disoproxil Fumarate已通过505(b)(2)途径获FDA批准上市。

申请企业	申请号数量
Fresenius Kabi Usa Llc	16
Mylan Laboratories Ltd	9
Cipla Ltd	8
Hospira Inc	8
Sun Pharma Global Fze	8
Dr Reddys Laboratories Ltd	7
Teva Pharmaceuticals Usa	6
Silvergate Pharmaceuticals Inc	6
Accord Healthcare Inc	6
Exela Pharma Sciences Llc	6

350个申请人中，超过76%的申请人仅申请一份505(b)(2)，约94%的申请人不超过4份505(b)(2)申请。持有批准505(b)(2)申请数量最多的生产商主要是仿制药生产商，如Mylan、Cipla、Teva和Fresenius是世界上最大的仿制药生产商，在申请505(b)(2)最多的生产商名单中占据前几位。

2019年12月19日，FDA批准了CONJUPRI ® （马来酸左旋氨氯地平）片剂用于治疗高血压的新药上市申请（NDA）。此为中国医药企业率先向美国FDA递交的新药上市申请并经过FDA正常审批途径，成为首个FDA完全批准的中国本土创新药。

马来酸左旋氨氯地平片在美国的临床开发是依据中国的安全及疗效数据，以及显示左旋氨氯地平比氨氯地平有较少不良反应的数据。

2020年10月6日，上海迪赛诺生物医药公司所持产品多替拉韦钠拉米夫定替诺福韦片（50mg/300mg/300mg，DLT片）通过了美国食品药品监督管理局（FDA）的暂定批准。DLT片是迪赛诺在国际市场的首个以NDA获批的新药，是中国第二个505(b)(2) 改良新药在美国获批。

DLT片是联合了整合酶链转移抑制剂（INSTI）和两种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的新的复方制剂，可用于感染人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的成人和儿童的临床治疗。2019年，世界卫生组织（WHO）将DLT列入抗艾滋病一线治疗药物。

据不完全统计，2012-2021年共有20家印度企业通过505(b)(2)途径获得NDA批准。SUN PHARMA申请号数量最多，共计12个；其次是CIPLA LTD，申请号数量为7个。

企业名称	申请号数量
Sun Pharma	12
Cipla Ltd	7
Dr Reddys Laboratories Ltd	5
Macleods Pharmaceuticals Ltd	5
Lupin Ltd	4
Aurobindo Pharma Ltd	3
Hetero Labs Ltd	3
Eton Pharmaceuticals	2
Jubilant Draximage Inc	2
Alembic Pharmaceuticals Ltd	1
Amderma Pharmaceuticals Llc	1
Cipher Pharmaceuticals Ltd	1
Emcure Pharmaceuticals Ltd	1
Insite Vision Inc	1
Laurus Labs Ltd	1
Micro Labs Ltd	1
Ranbaxy Laboratories Ltd	1
Sedor Pharmaceuticals Llc	1
Strides Arcolab Ltd	1
Zydus Worldwide Dmcc	1

Cipla（西普拉）是一家印度跨国制药和生物技术公司，于1935年由Khwaja Abdul Hamied作为一个“化学，工业和制药实验室”在印度孟买成立，在1984年7月20日更名为西普拉有限公司。1985年，美国FDA批准其原料药生产基地。Cipla如今是印度的第二大药厂，资金及科研力量雄厚，尤其是在廉价抗艾滋和抗癌药物方面。

商品名	申请号	剂型	批准日期
Abacavir And Lamivudine	208775	Tablet, For Suspension;Oral	2017-04-06
Lopinavir And Ritonavir	205425	Pellets;Oral	2015-05-21
Ritonavir	205040	Tablet; Oral	2015-03-29
Efavirenz, Lamivudine, And Tenofovir Disoproxil Fumarate	204568	Tablet; Oral	2013-12-30
Lamivudine; Nevirapine; Zidovudine	203076	Tablet; Oral Suspension	2012-10-16
Lamivudine; Zidovudine	202814	Tablet, For Suspension; Oral	2012-06-15
Nevirapine	202212	Tablet, For Suspension; Oral	2012-04-30

三、505(b)(2)已批准药品获取

NDA and BLA Calendar Year Approvals

https://www.fda.gov/drugs/nda-and-bla-approvals/nda-and-bla-calendar-year-approvals

戊戌数据美国上市药品库

https://www.wuxuwang.com/yaopinus

来源：戊戌数据

2022-11-16

基石药业在2020年CSCO年会上公布其抗PD-L1单抗舒格利单抗两项重要研究数据

2020年9月24日，基石药业（苏州）有限公司（以下简称“基石药业”，香港联交所代码：2616）在2020年中国临床肿瘤协会（CSCO）学术年会上公布了抗PD-L1单抗舒格利单抗(CS1001)的两项重要研究数据，分别为舒格利单抗单药治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（CS1001-201研究）和舒格利单抗联合化疗治疗胃腺癌或胃食管交界处腺癌（CS1001-101 1b队列）。舒格利单抗是由基石药业开发的在研抗PD-L1单抗。此前相关数据表明，CS1001在多种实体瘤和淋巴瘤中表现出良好的疗效及安全性。

CS1001-201研究

CS1001-201研究是一项评价舒格利单抗单药治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的单臂、多中心、II期、关键性研究。其主要研究终点为经独立影像评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为经研究者评估的ORR、经IRRC和研究者评估的完全缓解率（CR）、中位缓解持续时间（mDoR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）等，并评估药物的安全性及药代动力学和免疫原性。

截至2020年7月1日，共计43例患者入组并接受治疗。入组患者的特征与ENKTL发病人群相似，74.4%患者的ECOG体力状态评分为1分；72.1%患者入组时疾病已处于IV期，约一半（51.2%）的患者已接受过二线及以上治疗

舒格利单抗单药治疗R/R ENKTL患者，获得突出的CR率，持久的mDoR以及OS的获益，并具有良好的安全性和耐受性

・ 38例疗效可评估患者的ORR 为44.7%，其中CR率高达31.6%。mDoR为16.8个月，获得CR的12例患者中有11例仍在持续缓解中

・接受给药的43例患者的中位总生存期（mOS）达到了19.7个月，1年OS 率为55.5%

・最常见舒格利单抗相关不良事件为发热；6例（14.0%）患者发生≥3级与研究药物相关的不良事件；10例（23.3%）患者发生免疫相关不良事件，多数为1级；3例（7.0%）患者发生了舒格利单抗相关严重不良反应（SAE）

CS1001-101研究

CS1001-101研究是一项针对晚期实体瘤或淋巴瘤患者开展的旨在评估CS1001的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效的Ⅰ期研究。在本次CSCO年会上报道的是CS1001-101研究中舒格利单抗联合XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）作为一线方案治疗无法进行手术的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌（GC/GEJ）b期队列的疗效验证（POC）数据。研究主要终点为联合疗法的初步抗肿瘤疗效。

舒格利单抗联合XELOX 作为一线治疗方案在晚期GC/GEJ患者中具有显著的抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性和耐受性。初步生物标志物分析显示PD-L1的表达水平与舒格利单抗联合XELOX的治疗效果具有潜在相关性。

截至2020年2月19日，在纳入有效性分析集的29例患者中，经研究者评估的ORR为62.1%，其中18例患者达到部分缓解，6例患者达到疾病稳定； mDoR为11.3个月；中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月； mOS为17.0个月

有效性分析集中的26位患者具有可评估的PD-L1表达联合阳性评分（CPS）结果。分析显示，CPS ≥ 5亚组（19例患者）的ORR为58%，mDoR尚未达到，mPFS为13.3个月；在CPS < 5亚组（7例患者）中，ORR为71%，mDoR为5.0个月，mPFS为6.2个月

基石药业首席医学官杨建新博士表示：“我们很高兴看到舒格利单抗单药和联合化疗在R/R ENKTL和GC/GEJ患者中持续展现了优异的抗肿瘤活性和良好的安全性。CS1001-201是全球首个针对R/R ENKTL的抗PD-L1注册临床研究，目前研究正在扩展至美国。舒格利单抗联合XELOX方案在GC/GEJ患者中取得的优异结果，使我们对于正在进行的舒格利单抗联合XELOX方案用于GC/GEJ患者的III期试验CS1001-303研究（NCT03802591）充满信心。我们会继续全力推进舒格利单抗的研发，尽早惠及更多肿瘤患者。”

关于舒格利单抗（CS1001）

舒格利单抗是由基石药业开发的在研抗PD-L1单克隆抗体。舒格利单抗由美国Ligand公司授权引进的OmniRat®转基因动物平台产生，该平台可实现全人源抗体的一站式生产。作为一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，舒格利单抗是一种最接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单抗药物。与同类药物相比，舒格利单抗在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低，这使得舒格利单抗在安全性方面具有独特的优势。

舒格利单抗已在中国完成I期临床试验剂量爬坡。在Ia期和Ib期研究中，CS1001在多个瘤种中均表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性。

目前，舒格利单抗正在进行多项临床试验，除了一项美国桥接性I期研究外，在中国，舒格利单抗正开展一项针对多个癌种的多臂Ib期研究，一项淋巴瘤注册性II期研究和四项分别在III，IV期非小细胞肺癌，胃癌和食管癌患者的III期注册性临床试验。其中舒格利单抗治疗IV期非小细胞肺癌患者的III期临床试验达到主要终点，计划近期向国家药品监督管理局(NMPA)递交新药上市申请（NDA）。

关于基石药业

基石药业（HKEX: 2616）是一家生物制药公司，专注于开发及商业化创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物，以满足中国和全球癌症患者的殷切医疗需求。成立于2015年底，基石药业已集结了一支在新药研发、临床试验以及商业化方面拥有丰富经验的世界级管理团队。公司以肿瘤免疫治疗联合疗法为核心，建立了一条15种肿瘤候选药物组成的丰富产品管线。目前5款后期候选药物正处于关键性临床试验。凭借经验丰富的管理团队、丰富的管线、专注于临床开发的业务模式和充裕资金，基石药业的愿景是通过为全球癌症患者带来创新肿瘤疗法，成为全球知名的中国领先生物制药公司。
来源：基石药业

2020-09-24

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